Nature：北京大学柴继杰团队首次揭示先天免疫受体NLRP1抑制的分子机制

生物在与病原生物长期竞争之前进化出有了繁杂完善的抗病毒系统设计，其基本功能可进一步分为先天性抗病毒和适应性抗病毒两以外。先天性抗病毒系统设计是肠道防御病菌机制之前一种相比较而古老的形式，它对于病原棒状的感官主要是通过一系列胚系基因编码器的模式识别受棒状来实现。其之前NOD样受棒状 （NLR） 远亲是模式识别受棒状之前存量最大、基本功能最繁杂的一类,其通过不同领导者来感应独有的病原信号,进而形成坏死小棒状来激活机棒状抗病毒防御反应。同时机棒状也通过精细的网络来调控各种NLR的异次元表达、抗病毒反应的强弱来保持稳定机棒状的内平衡状态，NLR的基因或生理经常导致各种抗病毒性无关结核病。NLRP1作为NLR远亲之前的一员，NLRP1坏死小棒状也是人们发掘出的第一个NLR坏死小棒状，其基因常见于白癜风等皮肤抗病毒性结核病之前。 NLRP1不至少含有NLR远亲蛋白典型的NOD、LRR和CARD等构造域，同时还符合独特的较强自大块基本功能的FIIND构造域，其自大块是NLRP1激活所必需。 最近研究工作表明二肽基磷酸酶DPP8/9可以选择性NLRP1的激活，但是DPP8/9介导的NLRP1选择性机制目前仍然不是很清楚。2021年3月17日，南京大学构造病理学高精尖创意之前心 柴继杰 课题组和新加坡南洋医所学院医所学院 钟雷 课题组合作开发，在 Nature 杂志撰写题为： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9选择性NLRP1的构造与生化机制研究工作） 的研究工作论文。该研究工作通过构造病理学、物理化学和细胞内病理学等技术手段， 阐述了DPP9介导的NLRP1选择性机制并对NLRP1坏死小棒状的激活机制提供者了新的异象 ，加深了我们对NLR远亲基本功能机制独有性的认识，也为无关抗病毒结核病的病人提供者了方法论基础。 柴继杰团队首先判别了家兔NLRP1 FIIND构造域的晶棒状构造 （绘出1b） ，洞察了FIIND构造域再次发生自大块的关键及之前间棒状机制，并发掘出ZU5亚构造域对于保持稳定NLRP1的自选择性较强关键的作用。随后该团队又获得了家兔北端NLRP1-DPP9复合棒状的高分辨率电镜构造（绘出1c-d）。出有乎意料的是，电镜构造显示NLRP1与DPP9形成了2:1复合棒状，而且其之前的两个NLRP1分子可一个是北端，另一个至少包括自大块后的C末端段落。绘出1 NLRP1 FIIND 构造域构造以及北端NLRP1-DPP9 2:1复合棒状构造 随后通过与新加坡南洋医所学院医所学院钟雷课题组和吴彬课题组合作开发，通过大量的生化及细胞内检验洞察了DPP9的联结及酶活基本功能对于保持稳定棒状内NLRP1的选择性活性都是必需的。本研究工作不至少洞察了DPP9保持稳定NLRP1自选择性的关键基本功能，为开发无关的抗病毒结核病药品提供者了坚实基础；同时我们的研究工作也提示了NLRP1-DPP9的2:1复合棒状可能会是棒状内NLRP1感应各种病原或内源信号发挥基本功能的真实长时间 （绘出2） ，为未来探究工作其机理提供者了基础。绘出2 DPP9介导的NLRP1选择性机制以及病原棒状诱导的NLRP1激活机制模式绘出南京大学构造病理学高精尖创意之前心柴继杰研究员、新加坡南洋医所学院医所学院钟雷助理研究员为本论文共同的通讯译者。南京大学生命所学院普林斯顿大学、南京大学构造病理学高精尖创意之前心卓越研究工译者黄梦杭，原南京大学构造病理学高精尖创意之前心卓越研究工译者、南京大学生命所学院已出有站普林斯顿大学张晓骁为本文的共同第一译者。

本期 Nature 还上线了来自哈佛医所学院吴皓团队的题为：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究工作论文，除此以外洞察了DDP9介导的NLRP1坏死小棒状激活的选择性机制。

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