一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

荷兰医学审计研究工作所的 van Zeijl 左右期对胃癌的（原先）主要用途小儿人顺利进行了系统综述，文章发备注在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有数万人死于胃癌，其存活不下仍左右年来增长，迄今 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年成功不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年成功不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，治疗仍是小儿人的基石，但实际上改进术式，仅仅换用治疗都很难全面提低成功不下，必须依靠主要用途小儿人手段。

系统靶向小儿人和免疫反应疗法已被推测有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除胃癌的系统性 II/III 期疗程，以审核（原先）主要用途小儿人对低风险胃癌的。

主要用途小儿人

主要用途小儿人的疗程主要集当中在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年成功不下 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，以外疗程针对低风险 II 期症状或 IV 期症状。小儿人方式还包括疗程、免疫反应小儿人、生长因子、HIV、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 衍生物（简述三幅 1）。

三幅 1 胃癌系统小儿人的发展

1． 疗程

尽管化学反应不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性胃癌的标准小儿人方案，当中位求生为 5.6～11 翌年。由于既往研究工作样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待全面研究工作。

2． 免疫反应小儿人

免疫反应疗法是通过介导症状免疫反应系统、强化免疫反应这样的话来对抗击癌症，应用发展前景良好。由于胃癌是免疫反应原性最强的癌症之一，左右数十年该领域研究工作广泛， 1995 年生长因子 a（IFNa）被核准可用主要用途小儿人，2011 年开始免疫反应检查点衍生物渐渐兴起，这些免疫反应疗法有更低的化学反应不下、变长的已得求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 生长因子

IFNa 小儿人中叶胃癌的真实感并未获得推测，FDA 核准 IFNa 可用主要用途小儿人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相异 次测试（RCT），该次测试推断低口服 IFNa 必需加长无入院求生（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对相当大（n = 280）且研究工作推断本品致癌极佳。再次的 RCTs 和其他研究工作都未能推测 IFNa 能加长远期无分散求生（DMFS）和 OS。

该本品存在争议的另一个原因就是其严重的致癌起到严重降低了症状的求生精确度。今后研究工作应致力于识别得益于 IFN 小儿人的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的小儿人。迄今注意到水溶性（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

备注 1 将要顺利进行或已未完成的低风险胃癌主要用途小儿人的 III 期疗程

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b相异推论性研究工作绕道OS, RFS, QoL, 致癌情况下R未完成整整20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹肌肉注射

相异1年低口服重组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

C

未完成整整

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

管控

3 年伊匹肌肉注射

相异

低口服

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

F

未完成整整

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母肌肉注射

相异

1 年低口服重组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

情况下

R

未完成整整

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

管控

1 年帕母肌肉注射

相异

低口服

绕道

OS, RFS

情况下

R

未完成整整

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹肌肉注射和低口服归一化纳武肌肉注射

相异

1 年纳武肌肉注射和低口服归一化伊匹肌肉注射

绕道

OS, RFS

情况下

C

未完成整整

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

相异

低口服

绕道

OS, RFS, QoL, 可靠性

情况下

C

未完成整整

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

管控

1 年低达拉菲尼或曲美替尼

相异

低口服

绕道

OS, RFS, 可靠性

情况下

C

未完成整整

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-水溶性化，IFN-生长因子，

OS-总求生，RFS-无入院求生，QoL-求生小儿人

2) HIV

胃癌HIV可诱发一般来说的免疫反应化学反应以阻止分散。胃癌肝细胞备注低达多种各有不同的系统性抗击原，最理想的HIV是能包含所有系统性抗击原供抗击原递呈肝细胞（APC）识别并诱发适当的免疫反应这样的话。最初抗击原举例来说和诱发的免疫反应抑制相对较差，此时HIV可能更多地体现起到。

利用骨髓肝细胞诱发的HIV是的现代的个体化小儿人，但制备这些HIV耗时很久，这给同种样HIV的应用留下了空间。既往疗程推断迄今的同种样HIV的欠佳，有些甚至可能有害，而骨髓HIV发展前景良好，2014 年 Wilgenhof 等利用骨髓树突状肝细胞（DC）小儿人 III/IV 期术后症状，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 症状已得求生且超过 50% 的症状存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

肝细胞致癌 T 肝细胞系统性抗击原 4（CTLA-4）是免疫反应检查点受体衍生物，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 肝细胞动态，进而弱化症状自身的免疫反应化学反应。伊匹肌肉注射可以阻绝 CTLA-4 起到，有利于 T 肝人体内和增殖。医学医师需要警惕伊匹肌肉注射的副起到，最常见的不顺化学反应还包括发烧、胆管癌、脑细胞亚硝酸盐（如小脑机能有所增加、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 除此以外推断伊匹肌肉注射显著提低 III-IV 期症状当中位 OS，28.5% 的症状疾小儿获得了控制。因此拉丁美洲药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹肌肉注射可用 III 和 IV 期必定切除胃癌症状的小儿人。迄今有数项疗程仍在顺利进行，以研究工作各有不同口服伊匹肌肉注射针对各有不同应于症状的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

举例来说死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 左右似于，也是肝细胞备注面的 T 肝细胞共抑制受体。正常组织当中 PD-1 与其阴离子 PD-L1 结合后必需抑制以致于的免疫反应这样的话，延续免疫反应耐受。胃癌肝细胞备注低达 PD-L1 必需抑制 T 肝人体内和增殖，抗击 PD-1 抗击体必需阻绝这一起到。

来得伊匹肌肉注射，抗击 PD-1 抗击体的副起到较多于起因但致癌相当，主要的副起到还包括发烧、胆管癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾小儿、性疾小儿、肾动态有所增加以及红斑、瘙痒症等皮肤致癌化学反应。

2015 年 EMA 核准抗击 PD-1 抗击体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射可用小儿人必定切除的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 核准建立联系应用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射小儿人中叶胃癌。研究工作推测纳武肌肉注射显著提低 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员进行了数项系统性疗程比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体可用可切除中叶胃癌症状的，迄今次测试仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

约 50% 的胃癌症状存在 BRAF 变异，变异与日照有关。介导的脂类激酶 BRAF 通过介导丝裂原增殖蛋白激酶（MAPK）途径在肝人体内当中体现重要起到，而 MEK 是 MAPK 途径下游的酪氨酸激酶。

研究工作推断 BRAF 衍生物威罗菲尼和低达拉菲尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 变异的症状诱发强力的这样的话，但 6～8 翌年后症状会浮现耐药和疾小儿进展，这种耐药以外是由于 BRAF 再介导或 MEK 变异（简述三幅 2）。

建立联系应用 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物必需加长 PFS 和 OS，增加化学反应不下。常见的本品亚硝酸盐还包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和发烧，BRAF 衍生物还能诱发肤损害，如红斑、乳胶、以致于角化，甚至皮肤。

三幅 2 BRAF 衍生物起因耐药的原理

原先主要用途小儿人

原先主要用途小儿人不仅能加强并不一定的HRS，还能提低治疗切除不下和连续性控制不下，其必需通过检测化学反应和术后生理顺利进行审核，对原先主要用途小儿人不这样的话的症状可以改用更合适的管控。低风险胃癌的原先主要用途小儿人还处在最初之前，以免疫反应小儿人都是以，还包括生长因子、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，系统性疗程仍在顺利进行当中。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿毒，2016 年被核准可用小儿人中叶胃癌。T-VEC 必需在肝细胞当中复制并刺激这些肝细胞诱发粒肝细胞-巨噬肝细胞集落刺激因子（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）主要用途小儿人在中叶胃癌的良好引起了广泛的注目，大家都在翘首希望 III 期疗程的验证结果，鉴于前期次测试推论到的不顺事件严重影响症状生活精确度，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视求生精确度的审核。

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编辑： 汪宇慧